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29 NOVIEMBRE 2020
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CRISPR-Cas9: una técnica para un Nobel de Química

Nicolás Jouve | 0 comentarios valoración: 2  27 votos
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Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna han recibido el Nobel de Química por sus investigaciones en el sistema CRISPR-Cas9 como herramienta de “terapia génica” para la curación de enfermedades importantes. Realmente se podría decir que el “padre” de esta técnica es el español Francis Mojica pero la academia sueca ha preferido premiar a quienes han desarrollado las herramientas de edición genética más que a su descubridor. Con tal motivo hemos querido “recuperar” este artículo del profesor Jouve en donde describe el descubrimiento, potencialidad y desafíos que la técnica CRISPR/Cas9 ha aportado.

Hace más de veinte años que el microbiólogo ilicitano Francisco Juan Martínez Mojica, que firma sus publicaciones como Francis Mojica, descubrió que unos microorganismos que habitan en las salinas de Santa Pola (Alicante), las arqueas de la especie Haloferax mediterranei, poseen en su genoma unas cortas secuencias de ADN, repetidas regularmente e interespaciadas, a las que dio el nombre de CRISPR, que en combinación con una enzima llamada Cas9 constituye un sistema de defensa frente a ADN extraño que pudiera invadir su ambiente intracelular [1]. Este descubrimiento es doblemente trascendental, tanto por el interés básico que encierra como por sus potenciales aplicaciones.

En primer lugar por desvelar que no solo los seres más evolucionados han desarrollado sistemas inmunológicos para defenderse de los miles de agentes agresivos que limitan su existencia. El trabajo de Mojica demostraba que también los procariotas unicelulares, archaeas y bacterias, poseen un sistema para defenderse de sus enemigos naturales, usualmente ADN invasor procedente de virus (bacteriófagos), plásmidos u otros orígenes. La primera vez que un ADN extraño entra en el ámbito citoplásmico de una bacteria o una archaea, el ADN invasor se trocea y los pequeños trocitos se integran en el genoma de la bacteria, justo en los espacios intercalares que median entre las secuencias repetidas del sistema CRISPR. Estas pequeñas secuencias de ADN invasor se denominan protoespaciadores y serán utilizadas para defenderse de una ulterior entrada de ADN del mismo agente invasor. La denominación Cas9 se refiere a una enzima que corta el ADN invasor. De este modo, cuando se produce el segundo ataque o posteriores de ADN extraño, la bacteria expresa la región CRISPR. Es decir genera una molécula de ARN mediante el ensamblado de bases nucleotídicas complementarias del ADN previamente integrado, los protoespaciadores. Esta molécula será procesada para dar lugar a varios ARN más pequeños denominados crARN (CRISPR ARN) cada uno de los cuales llevará información de un protoespaciador distinto y una parte de las secuencias repetidas. Lo que va a ocurrir a continuación, es que cada crARN se unirá a otro ARN del sistema denominado transactivador y juntos formarán un complejo con la enzima Cas9. El protoespaciador presente en cada complejo dirige al conjunto hacia las secuencias del ADN invasor, reconoce las bases homólogas presentes en él, hibrida con ellas y promueve su degradación por medio de la enzima Cas9. Se trata de un sistema inmunológico magníficamente ordenado y su descubrimiento se debe a la excelente y meticulosa investigación de Francis Mojica [1].

En segundo lugar, y esto era difícil de adivinar en el momento en que Mojica descubrió este sistema, se abría un camino hacia una nueva tecnología de “ingeniería genética” que permitiría utilizarlo para incidir en lugares específicos del ADN de cualquier especie y modificarlo, sirviéndose para ello de un ARN guía sintetizado a propósito. Para ello se introducen en la célula u organismo cuyo ADN se quiere modificar el gen de la enzima Cas9 y un ARN guía. Este sería el equivalente al protoespaciador del sistema natural bacteriano y consiste en una secuencia corta de unas 20 bases nucleotídicas, que se sintetizan in vitro y que actúan para reconocer la región homóloga del ADN diana a modificar o restaurar (“editar”). Naturalmente para la síntesis de este ARN guía hay que conocer previamente la secuencia del ADN del gen del organismo al que se desea aplicar. Esto es ya potencialmente posible en el caso humano, cuyo genoma completo se conoce desde 2003 y también en el de miles de especies de las que ya se conoce la secuencia total o parcial de su genoma.

Ya que hablamos de aplicar a cualquier otro tipo de ser vivo un sistema natural que opera en las bacterias, es interesante hacer una observación. Si todo esto es posible es debido a la universalidad de la molécula portadora de los genes, el ADN. Una molécula presente con la misma estructura en todos los seres vivos, razón por la que el Premio Nobel de Medicina de 1974, el inglés Christian de Duve (1917-2013), justificaba la denominación de “molécula de la vida” al ADN al responder a la pregunta sobre ¿qué es la vida? El decía que: «la vida es lo que es común a todos los seres vivos», y añadía: «esta respuesta no es una tautología, porque permite excluir muchos atributos de la definición de la vida. No es necesario tener hojas verdes, o alas, brazos o piernas, o un cerebro para estar vivo. Ni siquiera es necesario estar formado por muchas células. Enormes cantidades de seres vivos constan de una sola»… «la información que guía el ensamblaje es proporcionada por los ácidos nucleicos… el aparato genético (el ADN)… se sitúa en la cúspide de la jerarquía de la organización de las células». Es evidente que modificando el ADN se puede modificar las propiedades del ser vivo a que pertenece.

Debido a la simplicidad del sistema CRISPR-Cas9 para dirigir e inducir cortes en el ADN que se desea modificar su uso se ha extendido rápidamente. El trabajo de Francis Mojica, sin proponérselo, abrió el camino hacia la tecnología de la “edición genética” con múltiples aplicaciones en el mejoramiento de especies vegetales, animales y microorganismos y también para hacer “terapia génica” en el hombre, superando tecnologías más complejas y menos eficaces, que se habían desarrollado anteriormente para los mismos fines.

Tal vez, como en tantas otras ocasiones en la historia de la ciencia, el campo aplicado ha ocultado la trascendencia del descubrimiento de una investigación básica… Francis Mojica no investigaba para editar genes, sino para conocer mejor la organización estructural y funcional del genoma de los microorganismos. Sin embargo, al final se le reconoce el mérito de ser el promotor de esta revolución tecnológica lo que le sitúa como firme candidato al Nobel de Medicina. En su trayectoria ya ha cosechado premios tan importantes como el Jaume I de investigación científica y el premio Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina del BBVA. Este último premio, lo comparte con la investigadora francesa Emmanuelle Charpentier y la americana Jennifer Doudna, que demostraron el uso potencial del sistema CRISPR-Cas9 como herramienta de “terapia génica” para la curación de enfermedades importantes, y a las que por ello se les concedió el Premio Princesa de Asturias de la Investigación Científica y Técnica de 2015. De hecho, esta técnica ya ha sido aplicada en el laboratorio para editar y modificar la información de genes en células humanas y se ha demostrado en ratones que puede utilizarse para subsanar defectos genéticos.

No obstante, en la vertiente aplicada queda por resolver el problema ético, ya que el ADN a corregir puede corresponder a cualquier tipo de gen cuya secuencia y función se conozca, y en cualquier tipo de células… Esto ha generado un arduo debate sobre las potenciales aplicaciones no terapéuticas, es decir las dirigidas al “mejoramiento” humano, con una vertiente especialmente preocupante en su utilización en embriones, que no han generado aun la línea germinal, con el riesgo de modificar de forma incontrolada otros lugares del genoma. Recordemos que en 2015 se publicó que unos investigadores chinos habían aplicado la técnica en cigotos y células embrionarias humanas [2] lo que suscitó que muchos biólogos moleculares se reunieran en Napa (California) para debatir sobre esta “ingeniería genómica” y adoptar medidas inmediatas para asegurar su aplicación segura y con criterios éticos [3].

La historia se repite y a un gran trabajo de investigación básica le suceden extraordinarias aplicaciones, que pueden aprovecharse en beneficio de la humanidad o abrir nuevos y arriesgados horizontes.

[1] Mojica FJM, Ferrer C, Juez G, Rodríguez-Valera F (1995) Long stretches of short tandem repeats are present in the largest replicons of the Archaea Haloferax mediterranei and Haloferax volcanii and could be involved in replicon partitioning. Mol Microbiol 17:85–93.

[2] Liang, P. et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 6, 363-372 (2015)

[3] David Baltimore, Paul Berg et al. (2015) A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science, 348, pp. 36-38

Nicolás Jouve es catedrático emérito de Genética y presidente de CíViCa (Asociación miembro de la Federación Europea One of Us)

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Caravaggio en Madrid

Elena Simón

Dedicado a Alicia

Caravaggio siempre es un reclamo excepcional por su revolución pictórica en busca de la realidad. En esta ocasión el Museo Thyssen presenta al gran pintor con sus apasionados seguidores del norte de Europa, 52 obras en total, con 12 del maestro. Su pintura claroscurista, con modelos de la realidad, alejada del ideal clasicista, coincidió con los intereses pictóricos de flamencos y alemanes. El viaje obligado para un artista del s. XVII a Roma, meca del Arte, provocó que en el primer tercio de esta centuria unos setecientos pintores extranjeros se instalaran allí, algunos privilegiados en los palacetes de los mecenas protectores, otros pasando hambre y frío.

Caravaggio inauguró el Barroco de manera rompedora, el mundo ideal neoplatónico se acabó. El concilio de Trento y los ejercicios espirituales de san Ignacio de Loyola pedían realidad, austeridad, ponerse en la situación real del suceso religioso a reflexionar, desechando todo idealismo. Y un hermano de Caravaggio, Juan Bautista, era sacerdote en Cremona. El barroco es movimiento con diagonales, escorzos, claroscuros, que traducen el movimiento interior de la mente de los protagonistas, cuanto más tenso mejor. Éste es su máximo interés, todos los contenidos que guarda, apoyados en las expresiones y en una rica simbología de todo tipo (objetos, animales, frutas y flores, colores…).

Es interesante conocer que Michelangelo Merisi, el Caravaggio, nació en Milán en 1571 y que su padre era arquitecto y administrador del marqués de Caravaggio, Francesco Sforza, casado con Constanza Colonna, con los que la familia tuvo una íntima relación. Estas nobles casas protegerán a Merisi, irascible hasta el enloquecimiento y pendenciero, en las huidas y condenas por sus delitos que llegaron al asesinato. Con cinco años se trasladó a Caravaggio y con trece por fin está en Milán, cumpliendo la promesa hecha a su padre en el lecho de muerte, en el taller de Simone Peterzano, seguidor de Tiziano, con el que vivió cuatro años para aprender el oficio de pintor. Con 19 años aterriza en su soñada Roma, donde, obligado por la necesidad, ejecuta naturalezas muertas y flores, de gran fortuna. Luego vendrán escenas de género como “Los tahúres”, tres medias figuras jugando a las cartas, adquirida por el ojo coleccionista y vanguardista del Cardenal del Monte que contrata al pintor, y pasa a su residencia, por fin con alojamiento y comida, donde bajo su protección pintará Los Músicos y la imponente Santa Catalina de Alejandría, tan venerada en Italia (una hermana del pintor también era Catalina). Sus modelos son mendigos, mujeres de la calle, pendencieros de la noche. La realidad más cruda está servida, con ella representará la experiencia religiosa en su más auténtica veracidad, como un suceso de la vida cotidiana.

Empieza el encargo para San Luis de los Franceses, ha cumplido los 25, y La Vocación y El Martirio de san Mateo dejarán huella en las almas, y en otros pinceles. La apertura de esta capilla con motivo del Jubileo del año 1600 le hizo el pintor más famoso y solicitado de Roma, con jugosos encargos tanto públicos como privados: El Sacrificio de Isaac, para el futuro papa Urbano VIII, o el imponente San Juan en el desierto encargado por el banquero Coste. Ambas pinturas brillan en esta exposición. San Juan Bautista, con la potencia del desnudo del David de su admirado Miguel Ángel, en una anatomía más suavizada, con el mismo dominio anatómico… y también la reflexión, la tensión interior del protagonista. La austeridad formal domina, una diagonal de luz divina sobre la anatomía de san Juan y la sombra sobre la que se recorta, fondo neutro sin elementos de distracción. La piel de camello que lo identifica, austero y ascético, y el rojo del manto, emblema de su sangre por la violencia de su muerte a manos de Herodes. Sujeta el bastón-cruz, él anuncia a Cristo y lo bautiza en el Jordán, inicio del camino a la Pasión. Figura de gran belleza e impactante presencia, con la que Caravaggio se presenta casi como el nuevo Miguel Ángel.

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Sorolla: un niño adoptado

Elena Simón

“Tenía Sorolla la vista fácilmente impresionable a cuanto se mueve, y como lo que más se mueve es la luz, cambiando a cada instante, ésta fue su musa” (A. Gimeno).

La cotización y valoración de Joaquín Sorolla sigue en alza. Barcelona nos ha deleitado este verano en Caixaforum con la atractiva y refrescante muestra “Sorolla y el Mar”. También Mapfre abre cartel en el otoño madrileño, hasta el 11 de enero, con una exposición llena de novedades, con la cara menos conocida del imparable artista: “Sorolla y América”, muestra que se inicia con su celebrada pintura social de finales de siglo, que emigró más allá del océano y paisajes urbanos neoyorquinos, retratos americanos, dibujos sobre cartas de menú, y también bocetos, mucho de todo ello guardado allí en la Hispanic Society de Nueva York, grandioso centro de referencia de la cultura española, museo y biblioteca, fundado en 1904 por el potentado del ferrocarril e hispanista Huntington, que fue el mecenas de Sorolla en América. Él le pagó los dos viajes de seis meses que el artista realizó con su familia a Nueva York. Su exposición de 1909 ni tuvo ni ha tenido igual, el pintor vendió cientos de obras y miles de catálogos… hasta el presidente de los EEUU quiso ser retratado por él.

Pero demos marcha atrás en la moviola hasta situarnos en su levante natal, donde se gestó el genio de Joaquín Sorolla. Los primeros años del artista quedan muy lejos de su posterior éxito, porque este pintor español, que tras Velázquez y Goya es la paleta española más cotizada fuera de nuestras fronteras, nació en Valencia el 27 de febrero de 1863 (¿conjunción de astros que dirían algunos lunáticos?). Sus padres, Joaquín y Concepción, del gremio del comercio de tejidos, murieron, quizá víctimas del cólera, en un margen de tres días, cuando el pequeño contaba dos años y medio. La tía materna Isabel y su marido José adoptaron a Joaquinito y a su hermana Isabel, de un año. Con 14 años Joaquín ayudaba a su tío en la modesta cerrajería familiar, pero su destreza para la pintura ya era reconocida y asistía por la noche a clases de pintura. Con dieciséis años entró en la Escuela de Bellas Artes de San Carlos de Valencia: las clases se iniciaban a las ocho, sin embargo su compañero, el también pintor Cecilio Plá, nos dice que Sorolla ya venía de sacar apuntes del natural por la ciudad. Ese mismo año, por su aplicación, la Escuela de Artesanos le otorgó un accésit y le obsequió con una caja de pinturas. Su padre adoptivo, consciente de la valía del chico, decidió pagarle clases especiales e intentó que Joaquín no perdiese más tiempo en las labores de cerrajero, pero el chico no lo permitió. A la par recibía la medalla de bronce de la Exposición Regional de Valencia por “El patio del instituto”. Su profesión de pintor ya estaba decidida.

Sorolla pasó cuarenta años pintando casi frenéticamente. Trabajador incansable realizó a la velocidad de la luz cerca de 2.200 cuadros, 9.000 dibujos, apuntes, bocetos, obras todas ellas en las que consiguió como nadie reflejar con una modernidad potente ese derecho que el instante tiene a la eternidad.

Sorolla: un niño adoptado

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